Eingriff ins Genom?

Die genbasierte Impfstoff-Technologie

Zweifellos gehört die Gentechnik zu den bedeutendsten technischen Entwicklungen des vergangenen Jahrtausends. Heute gibt es Tausende von Firmen, die ihr Geld mit Gentechnik verdienen. Sie wird wohl für die ökonomische und die medizinische Zukunft der Menschheit sehr wichtig sein. Derzeit geht es vor allem um die Möglichkeit, sich vor Krankheiten schützen zu können.

So haben Biologen schon Gentherapien vor allem gegen Krebs entwickelt. Beispielsweise haben sie Erbanlagen in Tumorzellen geschleust, die den Bauplan zur Synthese von Enzymen liefern, mit denen an Ort und Stelle ungiftige in giftige Substanzen umgewandelt und damit gezielt der Krebs bekämpft werden kann. Die veränderten Gene werden dabei z. B. mit Hilfe von inaktivierten Viren in die Körperzellen bzw. das von der Krankheit betroffene Organ oder Gewebe injiziert. Auch bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden Gen-Therapien schon eingesetzt. Zudem haben die Mediziner u. a. auch Autoimmunerkrankungen, die Parkinson-Krankheit und die schwersten Formen der angeborenen Netzhaut-Degeneration seit geraumer Zeit im Visier.

Gen-Technik auf höchstem Niveau wird auch zur Eindämmung der Corona-Pandemie eingesetzt. Es geht dabei um die Bekämpfung des SARS-Cov-2-Virus mit Hilfe eines Impfstoffs. Der Corona-Erreger ähnelt seiner Form nach einer Krone, daher der Name (corona = Krone). Es ist eine Proteinkugel innerhalb einer Fettmembran – Durchmesser 100 Nanometern (1 nm = 1 Millionstel Millimeter) -, die einen gewundenen RNA(Ribonukleinsäure)-Strang mit dem genetischen Code schützt. Die Proteine bilden an ihrer Oberfläche Stacheln (so genannte Spikes) aus, die sich an eine menschlichen Zelle anheften können, die 100-mal größer ist. Dadurch kann das Virus in die Zelle eindringen.

Der genbasierte Impfstoff gegen das Corona-Virus SARS-Cov-2 der Unternehmen Pfizer-Biontech und Moderna beruht auf einer noch neuen Impfstoff-Technologie. Allerdings liegen damit schon seit Jahren Erfahrungen vor, und zwar in Form von klinischen Studien aus der immunologischen und infektiologischen Grundlagenforschung und aus der Krebsforschung. Bislang gab es aber noch keinen einzigen zugelassenen Impfstoff, der auf diese Weise wirkt, so dass eine gewisse Skepsis angebracht erscheint. Manche befürchten eine unkontrollierte Auswirkung auf das menschliche Genom.

Während Impfstoffe bisher abgeschwächte oder abgetötete Viren enthielten, die das Immunsystem mit vielen Oberflächenstrukturen reizen, besitzt der neue Impfstoff lediglich einen Teil des genetischen Materials des Virus, das eine Art Anleitung für den Bau von viruseigenen Proteinen darstellt. Das mRNA(messenger-Ribonukleinsäure)-Molekül trägt die Information für ein Stück des Spike-Proteins, welches das Virus braucht, um sich an die Oberfläche von Zellen zu binden und sie zu befallen. Das Molekül wird in die Zellen des Muskelgewebes geimpft und überträgt damit die Information für dieses Protein in den menschlichen Körper.

Die heutigen Lebewesen enthalten zwei Formen von Nukleinsäuren: RNA (Ribonukleinsäure) und DNA (Desoxyribonukleinsäure). Während die DNA das permanente Speichermedium für genetische Informationen ist, übernimmt die RNA vielfältige Spezial-Aufgaben innerhalb der Zelle, z. B. als Hilfsmodell bei der Proteinbiosynthese (tRNA), als Strukturmodell, das Reaktionen katalysieren kann (rRNA), oder als Informationsträger (mRNA). Um mRNA zu bilden, werden ihre Bausteine (Nukleotide) im Zellkern am geöffneten DNA-Doppelstrang zu einer langen Kette verknüpft und anschließend wieder von der DNA gelöst. Die meisten Ketten dienen als Matrizen (Bauanweisung) für die Produktion eines Proteins. Die Übersetzung der mRNA in ein Eiweiß (Translation) findet in den Ribosomen im Zellplasma (Zytoplasma) statt.

Die mRNA der Impfstoffe und die darin enthaltenen Informationen zum Spikeprotein werden von der Zelle ausgelesen und nachgebaut. Es entstehen Proteinfragmente von SARS-Cov-2, kleine Eiweißstückchen, die aus Sicht des Körpers dem Virus bzw. dessen Spike-Proteinen ähneln. Sie werden dem Immunsystem als Antigene präsentiert, wodurch eine Immunantwort des Körpers ausgelöst wird. Das körpereigene Immunsystem reagiert beispielsweise mit der Bildung von Antikörpern, die eine zukünftige Infektion verhindern, indem sie sich an die Antigene binden.

Sorgen, dass speziell die mRNA-Impfstoffe besondere Sicherheitsrisiken mit sich bringen und etwa das menschliche Erbgut verändern, halten Experten für unbegründet. Dass die RNA in den Zellkern gelangt und sich ins Genom integrieren könnte, dafür gibt es keine Hinweise. Denn diese mRNA befindet sich außerhalb des Zellkerns, während die DNA nur innerhalb des Zellkerns ist. Außerdem ist die Struktur der beiden Moleküle chemisch so unterschiedlich, dass die DNA die mRNA nicht einfach einbauen könnte.

Die RNA ist eine einfache Kette. Sie setzt beim Zucker auf Ribose, ein ringförmiges Molekül mit vier angekoppelten Hydroxylgruppen (OH-Gruppen). Die DNA besteht aus einem Doppelstrang und besitzt den gleichen Ring, aber nur drei OH-Gruppen (Desoxyribose). Diese Variante ist deutlich stabiler, was der DNA ihre Aufgabe, genetische Informationen zu speichern, sehr erleichtert. RNA enthält außerdem statt der Base Thymin die Base Uracil. Die beiden Basen unterscheiden sich durch genau ein Kohlenstoff- und zwei Wasserstoff-Atome.

Eine Besonderheit der RNA ist auch, dass sie chemisch sehr labil – generell instabil – ist und in der Zelle schnell wieder abgebaut wird. Sie wird meist nur kurzfristig benötigt – und je schneller sie anschließend zerlegt werden kann, desto besser. Es handelt sich im Fall von Covid-19 also um eine kurzfristige Immunantwort. Eine nachhaltige Interaktion mit der menschlichen Zelle ist allein aus diesem Grund unwahrscheinlich.

Allerdings ist die Impf-RNA in eine Schutzhülle verpackt, mit der sie in die menschliche Zelle gelangen kann. In diesem Fall handelt es sich um lipidhaltige Nanopartikel, winzige kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen.

[Da die RNA negativ geladen ist, verwendet man Lipide, die an ihrer Außenseite eine positive Ladung tragen. Daran kleben RNA-Moleküle wie kleine Härchen. Da die Gesamtladung der Nanopartikel immer noch positiv ist, binden diese an die negativ geladenen Zellmembranen. Diese stülpen sich daraufhin ein und nehmen den Nanopartikel auf (absorptive Endocytose).]

Was diese Zusatzstoffe, die aus Wettbewerbsgründen geheim sind, bewirken, muss beobachtet werden, wobei man zumindest kurzfristig von guter Verträglichkeit ausgeht. Die Pharmazeuten sehen in den Trägerlipiden auch eher keine Gefahren, da sie wohl bereits als pharmazeutische Hilfsstoffe etabliert sind. Wahrscheinlich werden sogar vor allem natürliche Lipide verwendet, wie sie Mediziner z. B. bei Menschen einsetzen, die über die Blutbahn ernährt werden müssen. Diese Partikel sind ganz ähnlich dem HDL- oder IDL-Cholesterin, womit der Körper gut zurecht kommt.

Die RNA kann von gesunden menschlichen Zellen aber auch nicht so einfach in DNA umgeschrieben werden. Eine Ausnahme bilden bestimmte Viren, die das Enzym „Reverse Transkriptase“ besitzen, wie z. B. das Hepatitis-B-Virus oder ein Retrovirus wie etwa HIV. Bei gleichzeitiger Infektion mit diesen Viren wird das Enzym gebildet, mit dessen Hilfe dann die DNA-Kopie des Virus-Erbguts in das Wirtsgenom eingebaut wird.

[So wie HIV heute beim Menschen, haben sich vor Millionen von Jahren andere, damals aktive Retroviren neu in das Genom von Säugetieren integriert und wurden erst nach weiteren Millionen Jahren von ihren Wirten unschädlich gemacht. Als humane endogene Retroviren liegen ihre Überbleibsel meistens stillgelegt im menschlichen Genom herum. Auch sie können die Reverse Transkriptase synthetisieren. Allerdings schreiben sie nicht wahllos RNA in DNA um. Dies funktioniert nur mit spezifischen RNA-Molekülen.]

Bei gleichzeitige Infektion mit einem dieser Viren könnte es also theoretisch tatsächlich zu einer Umwandlung der Impfstoff-RNA in DNA kommen. Doch selbst dann bleibt ein Einbau in die DNA unwahrscheinlich. Hierfür wären weitere Reaktionen innerhalb der Zelle notwendig, die natürlicherweise nicht vorkommen. Darüber hinaus bleibt eine Veränderung des Erbguts von einzelnen Körperzellen fast immer folgenlos, da körpereigene Mechanismen solche Veränderungen fortlaufend korrigieren.

Die RNA-Impfstoffe sind aus Bausteinen mit geringfügigen Änderungen gegenüber der ursprünglichen Form zusammengesetzt, um eine überschießende Immunantwort zu verhindern. (So verwendet man etwa statt des Standard-RNA-Bausteins Uridin sogenanntes Pseudo-Uridin.) Sie passen sich so chemisch dem an, wie Säugetiere ihre eigene mRNA modifizieren. Der Impfstoff wird nach wenigen Tagen vollständig im Körper abgebaut Gelangen nach der Impfung SARS-Cov-2-Viren in den Körper, wird sofort eine Immun-Antwort in Gang gesetzt.

„Die RNA ist jedenfalls eine der besten Wirkverstärker einer Immunantwort, die wir kennen“, sagt Christian Münz, Professor für Virale Immunbiologie an der Universität Zürich. Es gibt allerdings ein Restrisiko von seltenen, möglicherweise auch schweren Nebenwirkungen, dessen Höhe erst in den kommenden Monaten oder Jahren geprüft werden kann. Zu erwarten wäre aber, dass die genbasierten Impfstoffe weniger Nebenwirkungen haben als andere Impfstoffe. Allerdings muss man auch wissen, dass ein Impfstoff, der keine Nebenwirkungen verursacht, das Immunsystem auch nicht aktiviert. Ein Impfstoff muss also wirksam sein, aber so harmlos wie möglich. Die richtige Balance zu finden, ist das Problem.

REM